2020年全球抗病毒藥物研發現狀及趨勢
日期：2020/04/30
新冠肺炎疫情對全球人民的生活與社會運轉帶來重大影響。一些廣譜抗病毒藥物和針對其他病毒的藥物，如瑞德西韋和羥基氯喹等在抗疫過程中發揮了重要作用。此次疫情中，現有抗病毒藥物的嚴重不足問題凸顯，而我國更是在抗病毒藥物研發方面遠遠落后。因此，我們必須掌握全球抗病毒藥物研發情況，了解前沿進展，找到差距，盡快布局，才能在抗病毒藥物研發領域迎頭趕上。
近三十年，抗病毒藥物取得了多項重大突破性進展，特別是在對抗慢性病毒感染上，深刻地改變了廣大患者的生活方式。近三十年獲批的抗病毒藥物中，艾滋病藥物數量最多，其次是丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）藥物，另外還有治療流感和巨細胞病毒（CMV）的藥物獲批。
圖1 不同病毒適應癥近三十年獲批藥物數量
近三十年，抗病毒治療藥物有兩個上市高峰期，第一次是1996—1997年艾滋病雞尾酒療法藥物的大量獲批，第二次是2011—2017年治愈HCV的系列藥物的獲批。獲批的藥物中，小分子藥物近90%，占絕對主導地位。治療艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等慢性病毒感染的藥物占90%，治療急性病毒感染的藥物僅5個，包括4個流感病毒藥物和1個呼吸道合胞病毒（RSV）藥物。自1997年第一個聯用藥物獲批以來，聯用藥物獲批的比例越來越高，并將逐漸成為主流。
圖2 近三十年單用和聯用抗病毒藥物的獲批數量
隨著具有突破性意義藥物的出現，使得丙型肝炎、艾滋病和乙型肝炎的抗病毒治療取得重大突破。
吉利德丙肝病毒系列藥物的上市，無疑是近10年來人類健康領域最重大的突破之一，通過四代丙肝病毒藥物，丙型肝炎能夠徹底治愈。2013年12月，索非布韋的上市為丙型肝炎治療帶來了重大變革，將丙型肝炎治愈率從50%~80%提高到90%以上。此后，吉利德一鼓作氣，不斷優化藥物，在索非布韋的基礎上陸續推出了第二、第三、第四代產品，覆蓋了所有6種基因型丙肝病毒，治愈率接近100%。索非布韋的銷售額在2014年高達179.75億美元，使吉利德僅一年時間內從2013年美國制藥業銷售榜單的第十四位一躍成為第一。經過幾年的治療，丙型肝炎病人大量減少，全球消滅丙型肝炎邁進了一大步。
艾滋病自從發現就是抗病毒藥物攻克的最主要領域，近三十年獲批的八十多個抗病毒藥物中，約一半是治療艾滋病的藥物。20世紀90年代中期，雞尾酒療法的發現和使用將艾滋病從絕癥轉變為可控的終身不發病的慢性疾病。隨著雞尾酒療法不同藥物組合的不斷優化，患者從每天服用20多粒藥片減少為每天服用1粒，大大增加了艾滋病治療的依從性。然而，現有藥物無法徹底清除病人體內的HIV，艾滋病人仍需終身服用藥物。
乙型肝炎治療藥物富馬酸替諾福韋酯（TDF）和丙酚替諾福韋（TAF）的上市，有效提高了乙型肝炎的病毒抑制率，大幅改善了治療耐藥的問題。TDF和TAF分別是吉利德于2008年和2016年獲批的乙型肝炎治療藥物，TAF是TDF的改良版。現有乙型肝炎治療藥物中，TAF的療效最優，副作用最小，是最好的治療藥物，可以達到60%多的HBV DNA轉陰率。但目前的乙型肝炎療法還遠遠無法達到徹底清除病毒。
（一）在研抗病毒藥物總體概況
處于臨床階段的抗病毒藥物中治療乙型肝炎（HBV）的最多，占34%；其次為HIV，占28%。治療流感和呼吸道合胞病毒等呼吸道感染疾病的相對較少，HCV已經有良好的治愈方案，在研藥物數量已大幅降低。
圖3 全球在研抗病毒藥物
（二）艾滋病新藥研發
艾滋病已經可以通過良好的治療方案抑制病毒，保持終身不發病，但需要終身用藥，且無法做到徹底清除病毒，治愈疾病。
目前艾滋病的主要未滿足需求是終身治療的依從性，再加上藥物耐受的問題，導致許多患者用藥狀況不佳，40%的病人在不同治療階段出現過治療中斷。為增加治療依從性，大量減少用藥次數和劑量的藥物正在臨床試驗中（表1）。靶向HIV整合酶和反轉錄酶的Cabotegravir和rilpivirine聯用正在臨床III期試驗中。Cabotegravir和rilpivirine的用藥方式為先通過口服降低病毒載量后，每4-8周肌肉注射一次即可。目前的臨床試驗數據表明，Cabotegravir/rilpivirine與現有的三聯治療方案抑制病毒效果相當，且病人用藥意愿較高。
多種中和HIV或阻斷HIV進入細胞的抗體藥物也在試驗中，如UB-421和PGT-121等，大分子藥物更長的半衰期使其更適合用作長期治療方案。
基因治療也作為新型HIV治療方案進入臨床階段。如下調干細胞上的HIV輔助受體CCR5和X4-tropic的慢病毒載體RNA干擾療法CAL-1，該療法的目標是通過基因治療的持久療效，僅憑單次注射就控制病毒。SB728-T利用基因治療的手段，通過鋅指核酸酶(ZFNs)基因編輯改變體外分離的病人T細胞上的HIV受體CCR5，使T細胞不被HIV感染，改造后的T細胞經過擴增后再回輸病人體內。
表1 抗HIV感染的臨床II期和III期在研藥物
（三）乙型肝炎病毒新藥研發
雖然乙型肝炎疫苗的普及已大幅降低新增感染HBV的人數，但全球仍有超過2億HBV感染者，國內有超過8000萬HBV感染者，因此乙型肝炎病毒藥物的開發仍然具有重大意義。乙型肝炎在大多數情況下可以通過藥物抑制病毒復制，但仍然很難徹底清除病毒，達到功能性治愈。HBV功能性治愈的定義包括持續的病毒學應答，HBsAg的血清學轉化，并在無治療的情況下，持續抑制HBV病毒載量。HBV功能性治愈的標準是HBsAg的血清學轉化率，目前最好的藥物通常都只能達到10 %左右。
已經獲批的乙型肝炎病毒藥物可以較好的抑制病毒復制，特別是針對50歲以下的人群，能有效抑制疾病惡化。然而，由于乙型肝炎病毒整合宿主細胞基因組的特性，導致病毒很難徹底清除，在病毒不活躍復制的情況下，插入宿主基因組的病毒序列仍然能夠合成共價閉合環狀DNA（cccDNA）和一些病毒蛋白，對感染者的生理活動造成影響，特別是對年齡較大的感染者仍能造成疾病惡化。因此，全球制藥界仍然付出大量精力開發新型乙肝治療藥物，并致力于徹底清除人體內HBV基因序列的終級目標，見表2。
衣殼抑制劑是在研HBV藥物的主要類別之一，衣殼抑制劑能加速HBV核衣殼蛋白的組裝，導致無基因組空衣殼的產生，并降低cccDNA的量。目前有超10個該類藥物在進行臨床試驗，最快的進展到臨床II期。
RNA干擾是近年來HBV新藥熱度較高的研究領域，已有多個項目進入臨床II期。RNA干擾技術可以有效阻止病毒基因的翻譯，而對正常人體細胞影響較小，但仍然無法應對已經插入宿主細胞基因組的病毒序列。
慢性HBV感染會導致T細胞耗竭，因此免疫療法作為一種新型療法，通過防止T細胞耗竭來抑制病毒，如先天免疫重要受體TLR的激活劑GS9688和RG7854。
CRISPR技術是徹底清除宿主體內HBV基因序列的潛力技術，該技術可以特異地作用于HBV基因序列，干擾病毒的復制和插入序列的翻譯，但目前治療乙型肝炎的CRISPR技術還未進入臨床研究。
乙肝治療性疫苗利用病毒蛋白作為抗原，激活免疫系統對病毒的殺傷效應，利用天然的免疫反應對抗病毒。治療性疫苗通常副作用較小，關鍵在于療法的有效性，已有超過15個項目進入臨床試驗階段。
表2-1 全球乙肝新藥研究進展
表2-2 全球乙肝新藥研究進展
（四）流感與呼吸道合胞病毒
針對季節性流行的呼吸道傳染病的治療手段仍然有限，雖然疫苗的使用有效地降低了發病率和傳染性，但兒童和老人仍是高危人群，特別當病毒發生變異時容易導致大規模流行，因此仍有必要研發新的呼吸道傳染病藥物。目前針對流感病毒神經氨酸酶或M2蛋白的藥物在功效、治療窗口和耐藥性方面仍有許多不足。
流感病毒藥物研發新途徑是針對流感病毒聚合酶的不同成分。與大部分負鏈RNA病毒不同的是，流感病毒的RNA復制依賴復雜的聚合酶復合體，由內切酶PA蛋白、RNA依賴的RNA聚合酶PB1蛋白和加帽亞基PB2蛋白組成。多種新型聚合酶抑制劑處于臨床后期階段。Baloxavir marboxil和pimodivir，分別靶向PA蛋白和PB2蛋白，都處于臨床III期研究中，見表3。
表3 流感與呼吸道合胞病毒在研藥物
呼吸道合胞病毒疫苗經過幾十年的努力仍未成功研發，因此抗病毒藥物對應對呼吸道合胞病毒感染猶為重要。在研呼吸道合胞病毒藥物主要包括抗體，融合抑制劑和復制抑制劑。MEDI8897是單克隆抗體，通過Fc段修飾延長半衰期，用于所有嬰兒的RSV感染預防，已進入臨床II期。融合抑制劑通過與RSV的F蛋白結合，阻止病毒包膜與宿主細胞膜的正常結合，使病毒無法進入細胞，此類藥物包括JNJ-678，presatovir (GS-5806)，AK0529和RV521，最快進展到臨床II期。復制抑制劑包括結合聚合酶L亞基的Lumicitabine和PC-786，以及干擾核蛋白的EDP-93，見表3。
除上述幾個主要研究領域，還有一些抗HCV、埃博拉病毒和巨細胞病毒（CMV）等藥物在研。此外，一些廣譜的或靶向宿主細胞的抗病毒藥物正在研發，如Brincidofovir是具有廣譜抗病毒作用的核苷類似物，用于治療天花病毒、腺病毒和巨細胞病毒（CMV）感染。廣譜的抗病毒藥物或靶向宿主細胞的抗病毒藥物可用于新型突發病毒疫情的控制。
基礎科研對抗病毒藥物的研發至關重要。基礎科研為抗病毒藥物研發提供了理論基礎，也是創新藥研發的動力來源。X射線晶體衍射對病毒蛋白結構的解析，為基于結構的藥物靶點的發現提供了大量有價值的證據。例如對HIV整合酶結合子的晶體結構分析，引導了新型變構抑制劑的發現。
此外，HCV體外復制系統的開發也充分反映了基礎研究的重要性，自1989年HCV被分離和鑒定后，數十年間一直沒能成功建立HCV體外復制的系統，沒有合適系統用于篩選抗病毒藥物，直到JFH1病毒株的發現，成功使HCV能在體外正常復制。HCV藥物的發現有了關鍵評價平臺，大量藥物篩選隨即基于該系統開發。隨著病毒學和免疫學以及細胞信號通路研究的不斷深入，大量病毒或病毒相關的靶點也被發現，為新藥開發提供了基礎依據。
